Hepatotoxicidad idiosincrásica por fármacos: promesas y limitaciones de las estrategias in vitro / Drug-induced idiosyncratic hepatotoxicity: Promises and limitations of in vitro Strategies

La hepatotoxicidad idiosincrática se presenta de forma impredecible en un grupo reducido de individuos susceptibles y sin relación directa con la dosis. Si bien los mecanismos implicados en estas reacciones adversas de los fármacos permanecen sin esclarecer, se han propuesto varias hipótesis para explicar su naturaleza idiosincrática, entre las que se incluyen la conversión del fármaco en metabolitos reactivos (bioactivación), la activación del sistema inmune, la disfunción mitocondrial o el estrés inflamatorio. Los estudios de seguridad que se realizan durante el desarrollo de fármacos son insuficientes para predecir el daño tóxico de naturaleza idiosincrática. Los actuales modelos preclínicos (animales de experimentación e in vitro) son incapaces de reproducir los múltiples factores genéticos o adquiridos que influyen sobre la susceptibilidad individual, lo que hace prácticamente imposible la detección de fármacos con capacidad de inducir episodios idiosincráticos. En los últimos años se viene realizado un gran esfuerzo dirigido a desarrollar nuevas estrategias capaces de anticipar el daño hepático idiosincrático inducido por fármacos e identificar aquellos pacientes que presentan mayor riesgo a la hepatotoxicidad. Los ensayos in vitro basados en el uso de modelos celulares que reflejen la idiosincrasia individual, junto con las tecnologías ómicas y de análisis celular multiparamétrico, han reorientado la forma de evaluar los efectos tóxicos de los fármacos y se postulan como herramientas con gran proyección para discriminar el potencial hepatotóxico de nuevos fármacos (AU)

Idiosyncratic hepatotoxicity occurs unpredictably in a small group of susceptible individuals with no direct dose relationship. Although the mechanisms involved in these adverse drug reactions remain unclear, several hypotheses have been proposed to explain their idiosyncratic nature, including drug conversion into reactive metabolites (bioactivation), activation of the immune system, mitochondrial dysfunction or inflammatory stress. Safety studies conducted during drug development are clearly insufficient to predict idiosyncratic toxic damage. The current preclinical models (experimental animals and in vitro) are unable to reproduce the multiple genetic or acquired factors that influence the individual susceptibility, which makes it practically impossible to detect drugs with the capacity to induce idiosyncratic episodes. In recent years, a great effort has been made to develop new strategies capable of anticipating idiosyncratic liver damage induced by drugs and to identify those patients with an increased risk for hepatotoxicity. In vitro assays based on the use of cellular models that reflect individual idiosyncrasy, together with omics and multiparametric cellular analysis technologies, have reoriented the evaluation of the toxic effects induced by drugs and are postulated as tools with great projection to discriminate hepatotoxic potential of new drugs (AU)

Hepatotoxicidade induzida por sulfassalazina: relato de caso / Hepatotoxicity induced by sulfasalazine: case report

A sulfassalazina é ainda muito utilizada nas doenças inflamatórias intestinais, sobretudo na retocolite ulcerativa leve e moderada. Entretanto, seu uso é relacionado a vários efeitos colaterais, incluindo disfunção hepática grave.Este é um relato do caso de paciente masculino, 21 anos, portador de retocolite ulcerativa moderada, com queixa de inapetência, febre, artralgia e icterícia, há sete dias. Antecedente pessoal de uso de sulfassalazina 4 g/dia há seis semanas. Ao exame físico apresentava-se ictérico, com exantema em membros e edema de membros inferiores. Exames complementares mostravam aumento de bilirrubinas, enzimas hepáticas e canaliculares e da proteína C reativa. Com o diagnóstico de hepatotoxicidade por sulfassalazina, foi suspensa a medicação e introduzido prednisona 20 mg/dia e ciprofloxacino 1 g/dia. Recebeu alta no terceiro dia de internação após melhora clínica e laboratorial. Atualmente encontra-se assintomático e em uso de azatioprina 150 mg/dia.

The sulfasalazine is widely used in inflammatory bowel disease, especially in mild and moderate ulcerative rectocolitis. However, its use is related to several side effects, including severe liver dysfunction. We report the case of male patient, 21 years, with the moderate ulcerative rectocolitis, complaining of inappetence, fever, arthralgia and jaundice for seven days. Personal history includes use of sulfasalazine 4 g/day during six weeks. The physical examination revealed jaundiced, with members in rash and lower extremity edema. Laboratory exams showed an increase in bilirubin, liver enzymes and canalicular and C-reactive protein. With the diagnosis of hepatotoxicity by sulfasalazine, this medication was suspended, and introduced prednisone 20 mg/day and ciprofloxacin 1g/day. He was discharged on the third day of admission after clinical and laboratorial improvement. Currently, he is asymptomatic and in use of azathioprine 150 mg/day.

El perfil del usuario en clubes de golf sociales mixtos con campos de 9 hoyos en Galicia: Un intento de segmentación desde la perspectiva de género / The user's profile in mixed-social golf clubs with 9-holes courses in Galicia: An attempt of segmentation from the gender perspective

El objetivo es conocer el perfil global de los usuarios de golf en clubes sociales- mixtos (modelo de explotación híbrida entre club privado y comercial) con campos de 9 hoyos en Galicia, comprobando en qué medida existen diferentes tipos de usuarios caracterizados en base a variables socio-demográficas, actitudinales, motivacionales y de la propia práctica del golf. Además, se analizarán las posibles diferencias de género, identificando sus necesidades concretas. Fueron entrevistados mediante un cuestionario ad hoc 321 usuarios de 5 clubes. Los análisis muestran la existencia de diferentes perfiles, con actitudes y motivaciones diferentes. Los resultados revelan una idiosincrasia particular del segmento femenino en la práctica del golf, con motivaciones y necesidades específicas. Este tipo de datos ilustran con claridad la necesidad de una organización y gestión más personalizada de los clubes de golf actuales (AU)

The aim is to know the golf users´ global profile in mixed-social clubs (model of hybrid operation between private and business club) with 9-holes courses in Galicia, checking in what extent there are different types of users characterized on the basis of social demographic, attitudinal and motivational variables and related to the own practice of golf. Moreover, it will be analyzed the possible differences of gender, identifying their specific necessities. A total of 321 users of five golf clubs were interviewed by means of an ad hoc questionnaire. The findings show the existence of different profiles, with different attitudes and motivations. The results reveal a particular idiosyncrasy of the female segment in golf practice, with specific motivations and necessities. This type of data illustrates clearly the necessity for a more personalized organization and management of the current golf clubs (AU)

Reacción idiosincrásica fatal al propiltiouracilo / Fatal idiosyncratic reaction to propylthiouracilo

Se presenta una paciente con hipertiroidismo por una enfermedad autoinmune del tiroides que luego de 2 semanas de tratamiento con propiltiouracilo comenzó a presentar un rash generalizado acompañado de fiebre que evolucionó rápidamente a una insuficiencia hepática aguda, fallo multiorgánico y muerte. Se demostró en la necropsia la necrosis masiva del hígado. Se revisaron las afectaciones hepáticas inducidas por reacción idiosincrásicas a medicamentos. Se recomienda instruir a los pacientes sobre posibles síntomas de hepatotoxicidad, indicar pruebas hepáticas periódicamente a los hipertiroideos tratados con antitiroideos y evitar el uso simultáneo de fenobarbital.

The case of a patient with hyperthyroidism due to an autoimmune disease of the thyroid glands that after two weeks of treatment with propylthiouracil presented a systemic rash accompanied with fever evolving quickly to an acute hepatic failure, multiorgan failure, and death, was presenetd. A massive liver necrosis was confirmed in the necropsy. The hepatic affectations induced by idiosyncratic drug reaction were reviewed. We suggest to instruct these patients on the possible symptoms of hepatotoxicity, to indicate periodical hepatic tests to hyperthyroid patients treated with antithyroid agents, and to avoid the simultaneous use of phenobarbital.

Reacción idiosincrásica fatal al propiltiouracilo / Fatal idiosyncratic reaction to propylthiouracilo

Se presenta una paciente con hipertiroidismo por una enfermedad autoinmune del tiroides que luego de 2 semanas de tratamiento con propiltiouracilo comenzó a presentar un rash generalizado acompañado de fiebre que evolucionó rápidamente a una insuficiencia hepática aguda, fallo multiorgánico y muerte. Se demostró en la necropsia la necrosis masiva del hígado. Se revisaron las afectaciones hepáticas inducidas por reacción idiosincrásicas a medicamentos. Se recomienda instruir a los pacientes sobre posibles síntomas de hepatotoxicidad, indicar pruebas hepáticas periódicamente a los hipertiroideos tratados con antitiroideos y evitar el uso simultáneo de fenobarbital(AU)

The case of a patient with hyperthyroidism due to an autoimmune disease of the thyroid glands that after two weeks of treatment with propylthiouracil presented a systemic rash accompanied with fever evolving quickly to an acute hepatic failure, multiorgan failure, and death, was presenetd. A massive liver necrosis was confirmed in the necropsy. The hepatic affectations induced by idiosyncratic drug reaction were reviewed. We suggest to instruct these patients on the possible symptoms of hepatotoxicity, to indicate periodical hepatic tests to hyperthyroid patients treated with antithyroid agents, and to avoid the simultaneous use of phenobarbital(AU)

Síndrome neuroléptica maligna de paciente em uso de olanzapina / Neuroleptic malignant syndrome in patient using olanzapine

A síndrome neuroléptica maligna (SNM) é uma reação idiossincrásica rara, extremamente grave e potencialmente fatal ao uso de antipsicóticos, tanto típicos quanto atípicos, bem como drogas de ação dopaminérgica. O diagnóstico fundamenta-se em critérios clínicos e laboratoriais e exclusão de outras condições médicas gerais ou psiquiátricas que melhor expliquem os sintomas. Segundo o DSM-IV, os principais critérios são rigidez muscular grave e temperatura elevada, associadas ao uso de medicação antipsicótica. Foi relatado um caso de paciente com 30 anos manifestando história de transtorno afetivo bipolar, que apresentou sinais e sintomas consistentes com SNM, após três semanas de tratamento com olanzapina. Esse relato visa a discutir o risco da SNM ao uso de antipsicóticos atípicos, bem como a importância de diagnóstico precoce e intervenção imediata.

Neuroleptic malignant syndrome (NMS) is an idiosyncratic, serious and potentially fatal disorder observed in patients who receive treatment with neuroleptics, typical and atypical, as well as medications with dopaminergic effects. The diagnosis is based on clinical and laboratory criteria and the exclusion of other general medical or psychiatric conditions that could best explain the symptoms. The main criteria according to DSM-IV are severe rigidity and fever associated with the use of antipsychotic medication. We present a case of a 30-year-old female with history of bipolar affective disorder that developed signs and symptoms consistent with NMS after three weeks of treatment with Olanzapine. This case aims to address the risk of NMS associated atypical antipsychotic, as well as the importance of an early diagnosis and immediate intervention.

Behavior of rats treated with Rhus toxicodendron 200cH / Conducta da ratones tratados con Rhus toxicodendron 200cH

One of the main pathogenetic characteristic of Rhus toxicodendron (Rhus-t) is the presence ofarticular pain and aggravation on standing, which improve only by motion. The present studyproposes an experimental model to evaluate the action of Rhus-t 200cH. Rats were divided into 3groups according to treatment received (Rhus-t, diazepam and water); each group was furtherdivided into two sub-groups according to the initial pattern of behavior (hyperactive andhypoactive) as assessed by open-field procedure. A second evaluation of behavior performed 24hours later pointed out to the effects of the medications under study. Results were analyzedthrough Kruskal-Wallis/Dunn’s test, with a level of significance p 0,05.

Uma das características patogenéticas principais de Rhus toxicodendron (Rhus-t) é a presença de dor articular e agravação em pé, melhorando exclusivamente com o movimento. O presente estudo propõe um modelo experimental para avaliar a ação de Rhus-t 200cH. Ratos foram divididos em 3 grupos de tratamento (Rhus-t, diazepam e água); cada grupo doi subdividido em 2 subgrupos de acordo com o padrão inicial de conduta (hiper e hipoativos) em procedimento de campo aberto. Uma segunda avaliação da conduta, realizada 24 horas após, indicou o efeito dos medicamentos sob estudo. Os resultados foram analisados pelo teste de Kruskal-Ealis/Dunn com nível de significância p=0,05.

Behavior of rats treated with Rhus toxicodendron 200cH / Conducta da ratones tratados con Rhus toxicodendron

One of the main pathogenetic characteristic of Rhus toxicodendron (Rhus-t) is the presence ofarticular pain and aggravation on standing, which improve only by motion. The present studyproposes an experimental model to evaluate the action of Rhus-t 200cH. Rats were divided into 3groups according to treatment received (Rhus-t, diazepam and water); each group was furtherdivided into two sub-groups according to the initial pattern of behavior (hyperactive andhypoactive) as assessed by open-field procedure. A second evaluation of behavior performed 24hours later pointed out to the effects of the medications under study. Results were analyzedthrough Kruskal-Wallis/Dunn’s test, with a level of significance p 0,05.(AU)

Uma das características patogenéticas principais de Rhus toxicodendron (Rhus-t) é a presença de dor articular e agravação em pé, melhorando exclusivamente com o movimento. O presente estudo propõe um modelo experimental para avaliar a ação de Rhus-t 200cH. Ratos foram divididos em 3 grupos de tratamento (Rhus-t, diazepam e água); cada grupo doi subdividido em 2 subgrupos de acordo com o padrão inicial de conduta (hiper e hipoativos) em procedimento de campo aberto. Uma segunda avaliação da conduta, realizada 24 horas após, indicou o efeito dos medicamentos sob estudo. Os resultados foram analisados pelo teste de Kruskal-Ealis/Dunn com nível de significância p=0,05.(AU)

Ranitidine treatment inducing methemoglobinemia in male Wistar rats

Drug idiosyncrasy is an adverse event of unknown etiology that occurs in a small fraction of people taking a drug. The histamine-2(H2)-receptor antagonist ranitidine causes idiosyncratic reactions in patients. To investigative the hypothesis that ranitidine could induce hematological toxic effects, the drug was administered intraperitoneally(ip) to two of six groups of 200-220 g male Wistar rats (n=6). Group I received as single dose of saline solution (NaCl, 200 µL) Group II received 200 µL of NaCl, ip, at 0, 24, 48 and 72 h, Group III (controls of the vehicle) received as single dose of dimethyl sulfoxide (DMSO, 200 µL), ip, Group IV (controls of the vehicle) received 200 µL of DMSO, ip, at 0, 24, 48, and 72 h, Group V received a single dose of 100 mg/kg of ranitidine in 200 µL of DMSO) ip, Group VI received 50 mg/kg of ranitidine, in 200 µL of DMSO, ip, at 0, 24, 48, and 72 h...

O conhecimento de diferenças raciais pode evitar reações idiossincrásicas na anestesia? / Could the understanding of racial differences prevent idiosyncratic anesthetic reactions?

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: No campo da variabilidade inter-étnica da resposta de drogas anestésicas e adjuvantes existem várias questöes sem resposta. Estamos na iminência de sermos capazes de identificar diferenças raciais herdadas que podem prever a resposta de cada paciente aos anestésicos pelo atual desenvolvimento farmacogenético. CONTEUDO: O conhecimento de fatores inter-étnicos que alteram a resposta à droga permitirá ao anestesiologista evitar reaçöes idiossincrásicas: (1) Branco caucasiano - aumento do efeito diurético da dopamina; apnéia prolongada após succinilcolina ou mivacúrio; arritmias cardíacas após uso de halotano e catecolaminas na síndrome de Riley-Day; ataques agudos de porfiria após tiopental. (2) Negro americano: diferentes abordagens terapêuticas, hipertensäo arterial essencial advêm da pior resposta aos anti-hipertensivos de IECA, inibidores do AT1, bloqueadores beta e à clonidina, contrastando com a melhor resposta anti-hipertensiva dos diuréticos, antagonistas de canais de cálcio e clarvedilol; açäo vasodilatadora atenuada do isoproterenol (beta2) e uma maior resposta vasodilatadora à nitroglicerina sublingual; menor açäo fibrinolítica do t-PA; recuperaçäo mais lenta da anestesia venosa pela associaçäo de remifentanil e propofol; menor glicuronidaçäo do paracetamol e menos analgesia da codeína nos fracos metabolizadores (CYP2D6); a melanina retarda o início da analgesia epidérmica do creme anestésico EMLA; menor midríase pela adrenalina; maior broncoespasmo à metacolina em crianças asmáticas; deficit da G-6-PD nas hemácias eleva o risco de hemólise a drogas oxidativas (10 por cento da populaçäo negra). (3) Asiáticos: alteraçöes cinéticas tóxicas da meperidina e codeína; maior duraçäo da ansiólise do diazepam; espasmo coronariano pela injeçäo de metilergonovina no pós-parto; inter-relaçäo do receptor GABA, das desidrogenases e do comportamento de beber nipônico, contribui para sua maior sensibilidade etanólica. Isoenzimas do citocromo P450 apresentam polimorfismo genético no metabolismo de neuropsicotrópicos e a lenta acetilaçäo da N-acetiltransferase na populaçäo equatorial (95 por cento) aumenta a toxicidade de isoniazida e hidralazina. CONCLUSÖES: A presente revisäo pretende dar algumas respostas específicas na área da idiossincrasia anestésica relacionada ao efeito da etnicidade sobre a farmacocinética, a farmacodinâmica das drogas e a segurança do paciente cirúrgico, objetivando otimizar uma neuropsicofarmacologia...

Farmacogenética dos antidepressivos / Antidepressant pharmacogenetics

A farmacogenética pode ser definida como o estudo da variabilidade genética humana sobre a resposta do organismo à açäo de drogas. Os distúrbios farmacogenéticos representam variaçöes extremas nas respostas a drogas devido a um erro inato do metabolismo que envolve enzimas do sistema citocromal P450 (CYP P450). A maioria dos compostos antidepressivos é metabolizada pelo sistema CYP P450 humano. Dentre as 30 isoenzimas específicas conhecidas que compöe o sistema P450, apenas as CYP 1A2, 2C19, 3A3/4 e 2D6 participam do processo de biotransformaçäo das drogas antidepressivas e apenas as isoenzimas 2D6 e 2C19 estäo sujeitas a polimorfismo genético. Esse polimorfismo, por sua vez, pode produzir como conseqüência a atividade diminuída, rápida ou ultra-rápida da isoenzima separando a populaçäo em grupos de indivíduos metabolizadores lentos, rápidos e ultra-rápidos (COHEN & DE VANE, 1996). O conhecimento do polimorfismo genético, envolvendo o metabolismo dos antidepressivos, pode ajudar a desvendar graves problemas clínicos, tais como a ausência de respostas terapêuticas, efeitos adversos e toxicidade medicamentosa. Este trabalho apresenta uma coletânea de informaçöes da literatura sobre os fatores farmacogenéticos, envolvidos na resposta terapêutica a fármacos antidepressivos, destacando os aspectos clínico e bioquímico.

El espectro miasmático / The miasmatic spectrum

El objetivo de esta presentación es formular el concepto de los miasmas como una condición de defecto original de la Energía Vital, que afecta su capacidad reactiva frente a noxas dinámicas a las cuales resulta vulnerable, con dificultad consecuente para recuperar el tono eurritmico cuando se ha superado su umbral de resistencia. Así mismo se plantea la trimiasmaticidad de la Energía Vital, expresada en las características peculiares e individuales de los síntomas del desequilibrio bioenergético. Las cualidades que expresan la miasmaticidad vital son entonces: 1.- Susceptibilidad. 2.- Idiosincracia. 3.- Dificultad para recuperar el tono vital anterior (eurritmia). 4.- Agotamiento vital con el ciclo biológico. Siendo los miasmas una condición energética, sus tendencias deben afectar a la E. V. dentro de un espectro miasmático limitado por los tres polos de influencia: 1.- Psora o hipertonía; 2.-Syphilis o hipotonía; 3.- Sycosis o distonía; en concordancia con los tres desvíos mórbidos básicos que observamos en la fisiopatología e histopatología clínica: exceso, defecto y perversión. Nuestra E. V. evoluciona dentro de dicho espectro energético y las características sintomáticas en el desequilibrio son la resultante de la composición miasmática, de acuerdo a su ubicación en el espectro en el momento biológico en que ocurre. Por lo tanto los síntomas deberían ser considerados siempre trimiasmáticos, hecho que peculiariza la individualidad personal. En base a estas consideraciones se enumeran finalmente las conclusiones. Previamente se hace un repaso de la evolución histórica del pensamiento miasmático, desde Hahnemann con el concepto de enfermedad externa adquirida, y la de sus seguidores que entienden a la Psora como una susceptibilidad de origen ("primitive wrong de Kent"; "pecado original" de Allen, Ghatak, etc) para luego comprender a la miasmaticidad como una proclividad específica hacia el más, el menos o el dis (S. Ortega, Paschero, Casale)

El espectro miasmático / The miasmatic spectrum

El objetivo de esta presentación es formular el concepto de los miasmas como una condición de defecto original de la Energía Vital, que afecta su capacidad reactiva frente a noxas dinámicas a las cuales resulta vulnerable, con dificultad consecuente para recuperar el tono eurritmico cuando se ha superado su umbral de resistencia. Así mismo se plantea la trimiasmaticidad de la Energía Vital, expresada en las características peculiares e individuales de los síntomas del desequilibrio bioenergético. Las cualidades que expresan la miasmaticidad vital son entonces: 1.- Susceptibilidad. 2.- Idiosincracia. 3.- Dificultad para recuperar el tono vital anterior (eurritmia). 4.- Agotamiento vital con el ciclo biológico. Siendo los miasmas una condición energética, sus tendencias deben afectar a la E. V. dentro de un espectro miasmático limitado por los tres polos de influencia: 1.- Psora o hipertonía; 2.-Syphilis o hipotonía; 3.- Sycosis o distonía; en concordancia con los tres desvíos mórbidos básicos que observamos en la fisiopatología e histopatología clínica: exceso, defecto y perversión. Nuestra E. V. evoluciona dentro de dicho espectro energético y las características sintomáticas en el desequilibrio son la resultante de la composición miasmática, de acuerdo a su ubicación en el espectro en el momento biológico en que ocurre. Por lo tanto los síntomas deberían ser considerados siempre trimiasmáticos, hecho que peculiariza la individualidad personal. En base a estas consideraciones se enumeran finalmente las conclusiones. Previamente se hace un repaso de la evolución histórica del pensamiento miasmático, desde Hahnemann con el concepto de enfermedad externa adquirida, y la de sus seguidores que entienden a la Psora como una susceptibilidad de origen ("primitive wrong de Kent"; "pecado original" de Allen, Ghatak, etc) para luego comprender a la miasmaticidad como una proclividad específica hacia el más, el menos o el dis (S. Ortega, Paschero, Casale) (AU)

El espectro miasmatico / The miasmatic spectrum

El objetivo de esta presentacion es formular el concepto de los miasmas como una condicion de defecto original de la Energia Vital, que afecta su capacidad reactiva frente a noxas dinamicas a las cuales resulta vulnerable, con dificultad consecuente para recuperar el tono eurritmico cuando se ha superado su umbral de resistencia. Asi mismo se plantea... (AU)

Synchronicite et idiosyncrasie / Synchronicity and idiosyncrasy

Il etait une fois, dans une maison bourgeoise, le chat Hector. Le chat avait l'habitude de sommeiller a cote d'un telephone, sur le fauteuil de la salle de sejour. A chaque fois que ce curieux... (AU)